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拜耳和强生提交利伐沙班CAD/PAD新适应症

时间:2017-12-15    作者:联创生物医药信息部

德国拜耳与合作伙伴美国强生近日联合宣布,双方已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了口服抗凝血剂Xarelto(品牌名:拜瑞妥,通用名:rivaroxaban,利伐沙班)的一份补充新药申请(sNDA)。该sNDA寻求FDA批准利伐沙班(2.5mg,每日2次)联合低剂量阿司匹林(100mg,每日一次),用于2个新的适应症:(1)用于冠状动脉和/或外周动脉疾病(CAD/PAD)患者,降低主要不良心血管事件(MACE)风险,包括CV死亡、心脏病发作及中风;(2)用于PAD患者,降低急性肢体缺血风险。


此次sNDA的提交,是基于III期临床研究COMPASS的数据。该研究是迄今为止调查利伐沙班疗效和安全性的最大规模临床研究,由拜耳和强生与加拿大人口健康研究所(PHRI)合作开展,共入组了全球30多个国家600多个网点27395例患者。研究中,患者以1:1:1的比例随机分配接受利伐沙班(2.5mg,每日2次)+阿司匹林(100mg,每日一次)联合治疗、利伐沙班(5mg,每日2次)单药治疗、阿司匹林(100mg,每日一次)单药治疗。入组研究前接受质子泵抑制剂(PI)治疗的患者将继续使用现有药物,未接受PI的患者将随机接受泮托拉唑(pantoprazole)或安慰剂。研究的目的是评估利伐沙班用于CAD、PAD及CAD/PAD患者预防MACE(包括CV死亡,心肌梗死[MI]和中风)的疗效和安全性。

今年2月,由于卓越的疗效,COMPASS研究比原计划提前大约一年时间达到主要终点,并根据独立数据监测委员会(DMC)建议已提前终止。COMPASS研究主要数据:

主要疗效结果:

(1)预防中风、CV死亡和MI复合终点方面,利伐沙班(2.5mg,每日2次)+阿司匹林(100mg,每日一次)组合疗法显着优于利伐沙班(5mg,每日2次)单药疗法和阿司匹林(100mg,每日一次)单药疗法(HR=0.76,95%CI:0.44-0.76,p<0.001)。

(2)利伐沙班(2.5mg,每日2次)+阿司匹林(100mg,每日一次)组合疗法使中风、CV死亡、心脏病发作风险分别降低42%(HR=0.58,95%CI=0.44-0.76,p<0.001)、22%(HR=0.78,95%CI=0.64-0.96,p=0.02)、14%(HR=0.86,95%CI=0.70-1.05,p=0.14),利伐沙班(5mg,每日2次)单药疗法也降低了中风、CV死亡、MI复合终点,但结果不具有统计学显着差异。

(3)与阿司匹林(100mg,每日一次)单药疗法相比,利伐沙班(2.5mg,每日2次)+阿司匹林(100mg,每日一次)组合疗法也显着改善了净临床受益(HR=0.80,95%CI=0.70-0.91,p<0.001;净临床受益定义为中风、CV死亡、MI、重要器官致死性出血或症状性出血),利伐沙班(5mg,每日2次)单药疗法与阿司匹林(100mg,每日一次)单药疗法相比未能改善净临床受益。

安全性结果:主要安全性预后是修订版的国际血栓与止血学会(ISTH)大出血标准,包括致命性出血、重要器官的症状性出血、血液进入手术部位需要再次手术、出血导致住院治疗。数据显示,各个组出血发生率均很低;与阿司匹林(100mg,每日一次)单药疗法相比,尽管利伐沙班(2.5mg,每日2次)+阿司匹林(100mg,每日一次)组合疗法使大出血风险显着增加(HR=1.70,95%CI=1.40-2.05,p<0.001),但大部分大出血进入胃肠道,致死性出血、颅内出血、重要器官症状性出血无明显增加。重要的是,在PAD患者群体中,主要不良肢体事件以及所有由血管导致的截肢显着降低。

利伐沙班:全球应用最广泛的NOAC

利伐沙班是首个也是唯一一个被评估用于稳定/慢性CAD或PAD患者群体用于心血管疾病二级预防的非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂(NOAC)。COMPASS研究是拜耳/强生利伐沙班广泛评估项目的一部分,除了该研究之外,拜耳也在评估利伐沙班用于心血管领域的其他研究,包括VOYAGER PAD和COMMANDER-HF。

CAD是导致心血管疾病的最常见原因,在全球范围内,每年有高达730万人死于CAD。在高收入国家中,多达1/3-1/2的中年男性和女性,在其一生中存在发生CAD的风险,而且全球CAD患者的数目也在不断攀升。截止2020年,CAD的治疗负担将达到820万伤残调整寿命年(DALYs)。而PAD,尽管确诊率低,但仍影响着欧洲和北美超过2700万人,是心血管疾病的一个重要风险标志。在全球范围内,筛查研究表明,55岁以上老年群体中,大约20%患有PAD。与CAD一样,PAD的发病率也与年龄密切相关,随着人口老龄化,患者的数目正在不断上升。

而利伐沙班将为CAD和PAD患者群体提供一个重要的治疗选择,用于降低其主要心脏不良事件风险。

利伐沙班目前已获批7个适应症,与其他NOAC相比,能够为广泛的患者群体提供帮助,预防多种静脉血栓栓塞(VTE)和动脉血栓栓塞(VAT)疾病疾病。利伐沙班由拜耳和强生合作开发,强生负责美国的销售,拜耳负责美国以外地区的商业化销售,已获全球130多个国家批准。

利伐沙班的适应症包括:(1)用于伴有一个或多个风险因素的非瓣膜性心房颤动(AF)成人患者,预防卒中和全身性栓塞;(2)用于成人患者肺栓塞(PE)的治疗;(3)用于成人患者深静脉血栓(DVT)的治疗;(4)用于成人患者预防PE和DVT复发;(5)用于择期髋关节置换术的成人患者,预防VTE;(6)用于择期膝关节置换术的成人患者,预防VTE;(7)在急性冠脉综合征(ACS)后心脏生物标志物升高且既往未发生卒中或短暂性脑缺血性发作(TIA)的成人患者中,联合乙酰水杨酸(ASA)或ASA+一种噻吩并吡啶(氯吡格雷或噻氯匹定),预防动脉粥样硬化血栓性事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中)。


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